В побочных эффектах лекарства от болезни Паркинсона виноваты кишечные бактерии – Develop yourself

В побочных эффектах лекарства от болезни Паркинсона виноваты кишечные бактерии

Ученые из Гронингенского университета в Нидерландах обнаружили, что живущие в кишечнике бактерии могут перерабатывать лекарство, используемое при болезни Паркинсона, так, что продукты его переработки снижают перистальтику кишечника. Это может приводить к усилению нежелательных побочных эффектов лечения на пищеварительную систему.

Лекарственный препарат «Леводопа» (L-диоксифенилаланин, l-DOPA) с формулой C6H3(OH)2CH2CH(NH2)COOH превращается в головном мозге в важный нейромедиатор дофамин и применяется для повышения концентрации дофамина в базальных ганглиях мозга, которая обычно снижена у больных синдромом Паркинсона. Прием препарата позволяет снизить или даже устранить симптомы болезни. За открытие этого эффекта шведский ученый Арвид Карлссон получил в 2000 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Принятый пациентом препарат всасывается в кровь в тонком кишечнике, но некоторая часть вещества (8–9 %) проникает дальше и встречается с кишечными бактериями Clostridium sporogenes, способными удалять из молекулы «Леводопы» аминную группу (NH2). Как показали исследования в лаборатории микробиологии под руководством Сахар Эль-Айди (Sahar El Aidy), в конечном итоге бактерия превращает L-диоксифенилаланин в 3,5-дигидроксифенилпропионовую кислоту (DHPPA), молекула которой отличается от l-DOPA именно отсутствием аминогруппы. Этот процесс проходит в четыре стадии, и только теперь ученые поняли, как осуществляется первая из этих стадий, для которой необходим фермент трансаминаза.

Затем ученые исследовали, влияет ли DHPPA на перистальтику дистального отдела тонкого кишечника, используя модельную систему ex vivo. Подвижность кишечника индуцировали добавлением ацетилхолина, после чего добавляли DHPPA. В течение пяти минут это уменьшило моторику на 69 %, а еще через 10–15 минут — на 73 %.

Чтобы проверить, актуальны ли эти результаты для пациентов с болезнью Паркинсона, сотрудник лаборатории Себастьян ван Кессель (Sebastiaan van Kessel) проверил образцы стула пациентов на наличие DHPPA. «Поскольку DHPPA также служит продуктом распада кофе и фруктов, мы сравнили образцы от пациентов со здоровой контрольной группы с аналогичной диетой», — объяснила Сахар Эль-Айди. Результат показал значительно более высокие уровни DHPPA в образцах стула пациентов с болезнью Паркинсона, которые лечились препаратом «Леводопа». Чтобы подтвердить, что этот метаболит стал результатом присутствия и активности кишечной бактерии C. sporogenes или других кишечных бактерий, способных к анаэробному дезаминированию, бактерии из образцов стула культивировали и проверяли их способность метаболизировать «Леводопу» с образованием DHPPA.

Полученные результаты указывают, что остаток препарата, который не всасывается в кишечнике на ранней стадии, может метаболизироваться кишечными бактериями в DHPPA, что затем снижает моторику дистального отдела кишечника. Поскольку запор уже служит одним из симптомов болезни Паркинсона, получается, что лекарство дополнительно угнетает перистальтику пациента и делает этот симптом более выраженным. Однако теперь, когда это стало известным, ученые начнут поиск ингибиторов, которые снижают дезаминирование l-DOPA бактериями.

Исследование опубликовано в журнале BMC Biology.