«Прыгающий ген» лишил хвоста человекообразных обезьян и людей

Авторы нового исследования обнаружили мобильный генетический элемент, который, однажды оказавшись в новой хромосоме, привел к тому, что человекообразные обезьяны лишились хвоста. Предположительно, это генетическое изменение привело и к менее заметному, но более опасному эффекту: повышенному риску врожденных дефектов, затрагивающих развивающийся спинной мозг.

За последние годы было секвенировано большое количество геномов приматов, поэтому аспирант Нью-Йоркского университета Бо Ся (Bo Xia) смог провести поиск специфичных изменений в генах, играющих роль в развитии хвоста. В гене TBXT он обнаружил вставку ДНК, известную под названием Alu-элемент, или Alu-повтор, которая есть у всех человекообразных обезьян, но отсутствует у других приматов.

Alu-элементы могут перемещаться по геному, поэтому их называют «прыгающими генами» или мобильными генетическими элементами. Возможно, это остатки древних вирусов. Эти элементы часто встречаются в геноме человека, составляя около 10 % нашей ДНК. Иногда вставка Alu-элемента прерывает работу гена и препятствует выработке им белка, в других случаях Alu-элементы производят более сложные эффекты, изменяя экспрессию гена.

Ген TBXT кодирует белок brachyury (по-гречески «короткий хвост»), мутации в нем могут привести к появлению мышей с более короткими хвостами. Однако, на первый взгляд, специфический для обезьян Alu-элемент не вызывает каких-либо значительных нарушений в гене. Однако Бо Ся обнаружил, что поблизости прячется второй Alu-элемент. Этот элемент присутствует как у человекообразных, так и у прочих обезьян, но Бо Ся понял, что у человекообразных два таких элемента могут слипаться, образуя петлю, которая изменяет экспрессию TBXT, поэтому полученный белок будет немного короче исходного.

В эксперименте с человеческими эмбриональными стволовыми клетками было установлено, что они производят две версии информационной РНК с гена TBXT: одну длинную, другую короткую. В мышиных стволовых клетках вырабатывался только более длинный вариант. Исследователи использовали редактор генома CRISPR, чтобы удалить один или второй Alu-элемент из эмбриональных стволовых клеток человека. Потеря любого из них приводила к исчезновению более короткой версии мРНК.

Чтобы увидеть, какой эффект может иметь этот укороченный белок, Бо Ся и его коллеги использовали редактор генов CRISPR для создания мышей с укороченной версией TBXT. Мыши, несущие обе копии укороченного гена, не выжили, но мыши с одной длинной и одной короткой версиями рождались с хвостами разной длины — от совсем бесхвостых до почти нормальных.

Ученые сделали вывод, что короткая версия белка препятствует развитию хвоста. Разная длина хвостов у генетически измененных мышей указывает, что длина и наличие хвоста зависят от работы нескольких генов, но специфическая для обезьян вставка Alu-элемента, как считает Бо Ся, «вероятно, была критическим событием», случившимся около 25 миллионов лет назад, когда человекообразные обезьяны отделились от прочих обезьян.

У генетически модифицированных мышей также был необычно высокий уровень проблем с нервной трубкой — зачатком нервной системы, формирующимся на ранней стадии развития эмбриона. Такие дефекты в развивающемся спинном мозге приводят к некоторым порокам развития — например, к расщеплению позвоночника (spina bifida) или анэнцефалии, при которой отсутствуют части головного мозга и черепа.

Препринт исследования опубликован на сайте bioRxiv.org.