Забытый дар Панакии
У вида Homo sapiens довольно много неприятных черт. Мы шумные, неаккуратные и довольно безалаберные существа, не сильно уступающие в этих вопросах своим приматным родственникам. Но наряду с этим, есть у человечества и свойства, которые позволяют не только создавать, но и решать проблемы. И к числу таких черт, безусловно, относится наблюдательность и пытливость ума.
Давним и извечным врагом человечества являются болезнетворные бактерии и вирусы. Все хищники, природные катаклизмы и войны вместе взятые не уничтожили столько людей, сколько это сделали микроорганизмы. И, естественно, с самых давних пор, одной из целей людей стало если не победить, то хотя бы приручить невидимок.
Уже античные авторы отмечали, что в том случае, если человек выздоравливает после какой-либо повальной инфекции, то в следующий раз или не заболевает ей вовсе, или переносит её в лёгкой форме. А бывали и совсем «вопиющие» случаи – когда человек не заболевал во время самой жестокой эпидемии, несмотря на то, что контактировал с заболевшими. Что же это за волшебные силы, защищающие людей? Понятно, что в ранний период истории человечества основную роль отводили заступничеству богов и духов. И в целом этот ответ удовлетворял если не всех, то большинство. Однако, и тут наблюдательность людей сыграла свою роль – они обратили внимание на ядовитых гадов, в изобилии кружившихся вокруг них. Действительно, как такое может быть – змея, укус которой способен убить слона, ползает совершенно спокойно? Значит в её организме есть какое-то вещество, которое способно обезвреживать её яд? Следовательно, если мы будем пить кровь (или другие «телесные соки») змей, то сможем защититься от их яда. А если попробовать, например, не саму змею, а кровь того, кого она укусила? Каков будет результат? Данная цепь рассуждений придумана не «с потолка», так рассуждал понтийский царь Митридат IV Евпатор, который настолько боялся отравлений, что пытался выработать у себя устойчивость ко всем известным на тот момент ядам. Согласно легенде, когда ему всё-таки потребовалось самостоятельно уйти из жизни, он-таки не смог отравиться и ему пришлось заколоть себя мечом. С высот современной науки совершенно ясно, что всё работает несколько (а точнее совсем) иначе, но данная цепь рассуждений – яркий пример того, как ошибка в рассуждениях, может привести к правильным выводам.
Следует понимать, что на протяжении долгого времени врачи и учёные ставили знак равенства между ядом и инфекционной болезнью, поэтому, следуя приведённой цепи рассуждений, для лечения инфекций предлагали пить кровь тех, кто от такой инфекции оправился. Иными словами, это были первые попытки провести лечение, которое мы сейчас знаем под именем иммунотерапии, и о ней будет этот рассказ.
Строго говоря, иммунотерапия – это целый комплекс различных методик, которые применяются в лечении инфекционных и онкологических заболеваний. Так, в настоящее время под иммунотерапией понимают назначение сывороток, антител, моноклональных антител, препаратов микробного происхождения, цитокинов и антицитокинов и клеточную терапию. Но в этом очерке мы обсудим только вопрос иммунотерапии инфекционных болезней, поэтому нас будет интересовать, в первую очередь, практика назначения антител и сывороток, а об остальных методах поговорим как-нибудь в другой раз.
Итак, для того чтобы понять, как работает иммунотерапия при инфекционных болезнях (и при чём тут долгое вступление о питие крови), следует познакомиться с некоторыми теоретическими понятиями, которыми мы будем оперировать в дальнейшем.
Для начала расскажем, что такое иммунитет и какой он бывает. Иммунитет – это состояние невосприимчивости или резистентности в отношении к вредному процессу или агенту. Тут следует сразу отмежеваться от понятия «толерантности». В случае толерантности вредный или опасный агент (процесс) будет присутствовать в организме, но иммунная система будет игнорировать это присутствие. В свою очередь, «невосприимчивость» и «резистентность» — тоже понятия не тождественные. В первом случае, патологический агент не сможет даже проникнуть в организм, а во втором – не сумеет нанести серьёзного вреда.
Какой же бывает иммунитет? Самый очевидный ответ – это врожденный и приобретённый (или адаптивный) – тут всё очевидно: в случае врожденного иммунитета организм будет невосприимчив или устойчив, по разным причинам, к патогенам от момента рождения. А для того, чтобы получить адаптивный иммунитет, необходимо плотно проконтактировать с патогеном – перенести заболевание в той или иной форме.
На втором месте будет вариант с активным или пассивным иммунитетом. Активным называется форма иммунитета, при которой защитные механизмы сформировались в результате перенесённого заболевания. А пассивный иммунитет – такой, при котором в организм попали уже готовые, например, антитела. Сразу же может возникнуть вопрос – может ли пассивный иммунитет быть естественным, ведь в природе не бывает случаев введения в организм готовых антител? Бывает. Дело в том, что антитела, которые ребёнок получает через плаценту и вместе с молоком и молозивом от матери, иммунизируют его пассивно. Таким образом у детей есть врождённый пассивный иммунитет. Например, от кори и краснухи (если их мама, конечно, не манкировала профилактической вакцинацией).
Кроме прочего, у пассивного и активного иммунитета есть одно важное отличие – устойчивость. Активный иммунитет, как правило, более устойчив во времени – сохраняется годами и десятилетиями. При том, что время «жизни» пассивного исчисляется месяцами, а то и неделями.
И, напоследок, иммунитет бывает гуморальный (жидкостной) и клеточный. Гуморальный иммунитет – это те самые антитела или иммуноглобулины, а клеточный – это специфические клетки, циркулирующие в крови.
В контексте иммунотерапии инфекционных болезней нас будет интересовать пассивный приобретённый гуморальный иммунитет. Иными словами, человеку, который проконтактировал с инфекционным заболеванием, или уже заболел, вводят в организм готовые антитела против данного заболевания, полученные от другого человека или животного. По сути дела, именно это и пытались сделать древние и средневековые медики, которые рекомендовали пить кровь тех, кто перенёс инфекционное заболевание или пережил отравление. Не знали они только одного, что антитела, являясь веществами белковой природы, будут разрушаться ферментами ЖКТ до того, как попадут в кровь. Впрочем, есть и исключения.
Как уже было сказано выше, в первые дни жизни ребёнок получает большое количество антител с молозивом и молоком. Тем не менее, эти антитела попадают в кровоток в неизменённом виде и циркулируют там, защищая малыша от инфекционных агентов. Почему же они не разрушаются пищеварительными ферментами? Дело в том, что рН желудочного сока, да и количество ферментов-протеаз (тех, которые расщепляют белки) у детей невелико. Кроме того, эпителиальная стенка кишечника более проницаема для соединений с большой молекулярной массой. Поэтому у новорожденных детей возможна пассивная иммунизация per os (через рот).
Но вернёмся к теории. Что же представляют собой эти антитела?
Антитела или, как их называют, иммуноглобулины – это водорастворимые белки плазмы, которые выделяют плазматические клетки. В настоящее время все антитела принято разделять на пять основных классов: Ig A, Ig D, Ig E, Ig G и Ig M (Рис. 1). На самом деле, классов несколько больше, но в контексте этого рассказа важны только пять «классических». Но и среди этих пяти нас будут интересовать только два: Ig G и Ig M. Дело в том, что несмотря на то, что все антитела выполняют функцию иммунной защиты, не все они циркулируют в крови. Так, Ig A локализуется на поверхности слизистых оболочек и обнаруживается в слизистых секретах (слюне и слезах), Ig D выполняет рецепторную функцию на поверхности некоторых клеток, а Ig E встречается в организме в крайне небольших концентрациях (главным образом, обеспечивает защиту против многоклеточных паразитов).
Но прежде, чем перейти к тому, как устроены иммуноглобулины, и как они работают, необходимо познакомится с одним понятием, которое будет часто встречаться дальше по тексту – антиген. Антигеном называют вещество, способное вызывать иммунный ответ, или вещество, которое может реагировать с антителами или специфическими клетками.
Вернёмся к антителам. Несмотря на такое разнообразие классов, строение всех иммуноглобулинов приблизительно одинаковое. Молекулы этих белков состоят из двух одинаковых тяжёлых и двух одинаковых лёгких пептидных цепей, которые скрепляются друг с другом с помощью дисульфидных «мостиков». Каждая из таких молекул имеет три участка – два Fab-фрагмента, которые обладают способностью связывать антиген, и один Fc-фрагмент, который лишён антигенсвязывающего участка (Рис. 2).
Для того, чтобы антитело могло связаться с антигеном, Fab-фрагмент должен обладать большой вариабельностью строения. Для обеспечения этого в организме имеется очень интересный механизм рекомбинации генов, кодирующих полипептидную последовательность этого участка. На нашу беду, очень похожий механизм, только в оснащении белков мембраны, есть у одноклеточных паразитов. Именно это мешает создать эффективную вакцину от малярии. Но об этом как-нибудь в другой раз.
Так или иначе, строение Fab-фрагмента должно быть таким, чтобы он как можно плотнее связался с антигеном. По сути дела, этим функция иммуноглобулинов исчерпывается – они выступают в роли своеобразной метки, которая сигнализирует клеткам иммунной системы, что нужно прийти и разобраться (Рис. 3).
Первыми в ответ на инфекционный процесс в организме начинают вырабатываться Ig M, их основное отличие от Ig G заключается в том, что они обладают низкой специфичностью в отношении антигенов. Организм как бы подбирает ключ к новому «замку»-антигену. В большинстве случаев это занимает 7 дней. После того, как наиболее эффективный «ключ» подобран, клетки начинают производить его – это уже иммуноглобулин G. Но после того, как заболевание побеждено или яд обезврежен, в популяции клеток, выделяющих антитела, сохраняются те, которые продуцировали наиболее удачный Ig G, т.н. клетки памяти, и при следующей встрече с этим же или сильно похожим антигеном, времени на выработку Ig G потребуется значительно меньше, и, следовательно, шансов на выживание будет больше (Рис. 4).
Но вернёмся от теории к практике. Предположим, что у нас есть человек, который перенёс некое инфекционное заболевание. Что будет, если мы возьмём у него кровь и введём её заболевшему? Судя по всему, впервые эта мысль посетила головы двух Эмилей — Ру и Беринга (Рис. 5 — 6), когда они заметили, что сыворотка крови, полученная от людей, перенесших дифтерию, оказывает лечебный эффект. Сначала они попробовали на морских свинках, успех был колоссальным. Свинки, иммунизированные сывороткой своих товарок, могли безопасно переносить огромные дозы дифтерийного токсина. Однако, даже если выжать одну свинку досуха, из неё не получить достаточного количества сыворотки даже для одного человека. И тогда Беринг решил иммунизировать ослабленной вакциной сначала овец, а потом и лошадей. Из сельскохозяйственного животного лошадь превратилась в фабрику по производству лекарства (Рис. 7).
В Рождество 1890 – 1891 года впервые в истории человечества были спасены люди, которые должны были умереть страшной смертью от дифтерии. С этого момента начинается торжественное шествие иммунотерапии по планете. В короткие сроки по методу Ру и Беринга были получены сыворотки от тифа, брюшного тифа, чумы, туляремии, газовой гангрены и менее грозных заболеваний. В руках у врачей впервые оказалась методика, позволявшая «отвращать мертвецов от порога могилы».
Но в каждой бочке мёда есть своя ложка дёгтя. Вскоре было установлено, что не смотря на очень выраженный эффект от серотерапии (от лат. Serum — сыворотка), у ряда пациентов развивались тяжёлые побочные реакции в виде зудящей сыпи, выраженного болевого синдрома, приступов удушья (Рис. 8 — 9). Как правило такие симптомы развивались после второго – реже третьего введения лечебной сыворотки. Дело в том, что кроме иммуноглобулинов, сыворотка иммунных животных содержала и другие вещества в т.ч. и белковой природы, и они выступали в роли аллергенов, сенсибилизируя организм пациентов. Да и сами иммуноглобулины лошади ощутимо отличаются от человеческих и могут выступать в качестве сенсебилизирующих веществ. Жертвой сывороточной болезни, например, стал Михаил Афанасьевич Булгаков, который получал профилактический курс противодифтеретической сыворотки после того, как ему в лицо попали плёнки от дифтеритного больного. Боли были настолько сильными, что будущий великий писатель был вынужден прибегнуть к помощи морфия.
К счастью быстро нашёлся способ решить и этот вопрос. Честь этого открытия принадлежит русскому учёному Михаилу Александровичу Безредао (Рис. 10), который предложил вводить первую дозу лечебной сыворотки, разделяя её на три дозы разной концентрации. Первую, наименее концентрированную дозу, вводят внутрикожно, вторую – не разведённую – подкожно, и третью – основную – внутримышечно. Такой метод, позволяет «запутать» организм, и, в некоторой степени, предотвращает развитие сывороточной болезни. С изобретением метода выделения иммуноглобулина из сыворотки проблема сывороточной болезни стала значительно менее актуальной. Однако не исчезла вовсе.
После открытия антибиотиков методика серотерапии постепенно ушла в тень. В настоящее время существует очень узкий круг показаний для проведения иммунотерапии в клинике инфекционных болезней, и в этом случае предпочтение отдают препаратам, полученным от доноров-людей. Однако, с поведением и распространением полирезистентных штаммов снова возник вопрос, нет ли возможности помочь таким больным путём введения сыворотки, полученной от иммунизированного полирезистентным штаммом животного. Кто знает, может быть, в ближайшее время при клиниках снова появятся виварии, где овцы и лошади будут вырабатывать в своих организмах целительные соки.
#Биология@inbioreactor
#Медицина@inbioreactor
#Микробиология@inbioreactor
#Эволюция@inbioreactor
#Нам_пишут@inbioreactor
#Заметка@inbioreactor
Текст: #Липилин@inbioreactor
Редактура: #Самсонова@inbioreactor
#Наука #Научпоп